新冠病毒疫苗还要多久才有？什么时候可以浪？疫苗科普篇，大量干货预警-卜居网

新冠病毒疫苗还要多久才有？什么时候可以浪？疫苗科普篇，大量干货预警

发布时间：2020-03-18 02:03:38 来源：AcFun弹幕视频网

原标题：“硬核科普：新冠病毒疫苗还要多久才有？什么时候可以浪？疫苗科普篇，大量干货预警。”

来源：AcFun弹幕视频网

作者：Aussa

时间：2020年3月14日

原文链接：https://www.acfun.cn/a/ac13838084

全文总结：国家最快4月出疫苗，大规模推广要看情况，大家不用太担心病毒变异问题

大家久等了，这期讲疫苗篇，干货内容很多，我尽量举例讲的通俗一些。

现在是网络时代，大家都比较喜欢快餐，但也希望大家能够久违地静下心来看些科普知识。

本文约7000字，阅读需要一点时间，希望能解答大多数对疫苗的疑问。

最近疫情国内国外两片天，两周前预警后看到国内的海关检疫部门已经开始重视输入性病例，对疫区来访的统一隔离。希望国外的同胞保护好自己，国内的不要松懈，打完疫苗再浪。

先上重点，大家最关注的国内大家什么时候能够接种疫苗，选了最权威的信息进行归纳解读。

近期的官方新闻：

国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心主任郑忠伟在3月6日的国务院联防联控机制新闻发布会上说，目前新冠肺炎疫苗5条技术路线：灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗稳步推进。

估计到4月份，按照国家有关法律法规规定，部分疫苗有希望进入临床或者应急使用。

新冠肺炎病毒毕竟是新病毒，研究认识有个过程，疫苗要在确保安全有效的前提下加快探索。

新冠病毒变异并未影响药物研发及疫苗制备

中国科学院副秘书长、中国科学院院士周琪介绍，病毒的变异到现在为止有一些报道，但是在病毒变异过程里需要更多的案例，也需要更多深入研究。

目前在中国针对于病毒的变异和疫苗研发有统一部署，而且病毒变异并没有影响到药物研发、抗体制备和疫苗制备。

周琪说，我们正在积极地观测病毒变异程度，而且积极地布局科研项目。

我的理解:

国内目前国家队是有5种疫苗在同步开发，这5种疫苗受国家支持，是有望最快进行大规模人群推广的。相比新闻报导的国外公司开发疫苗，各种实验室的研究成果，这5种疫苗才是民众最终可能接种的。

最快4月进入临床我个人理解是进入临床试验，但也有可能会用于一线医务人员接种。

应急使用的意思是会先接种一些高危人群，比如医务工作者，海关，隔离工作人员。以及容易跟患者有接触的密切接触者，以阻断病毒的传播。

比如某小区如果发生了输入性病例，在对该小区内的健康人群接种后可以迅速形成免疫人群隔离环，这种方法在对抗国内麻疹和非洲埃博拉病毒疫情上已被证实很有效，可以大幅避免疫情对外扩散。

疫苗涉及生产的工艺改进和产能提升，由于近期国外迅速攀升的疫情对国内造成放大压力。个人推测5.6月应该会逐步放开普通群众的接种，具体要看产能爬坡情况和国家的政策导向。

如果4月后气温升高和国外大批人群感染自愈，疫情消退。疫苗在国内也可能只是密切接触人群应急接种，也有可能不推广大规模人群接种。

这里补充一些关于疫苗载体安全性和普通人群接种的解释，大家都担心疫苗的安全性问题。事实上，我国和国外的腺病毒载体在前几年的西非埃博拉病毒疫情上推广了大批人群接种，不过因为审批问题，即使是万人级别的接种也只归入临床试验阶段。对比不良反应发生率，安全性是有保障的。国内可能也会沿用这种情况，以临床试验的名义对密切接触的医务人员和普通人群接种，这样就比较容易控制和政策兜底。当然，输出国外，让老外进行试验也是选择方案之一。整体来说，不良反应率是远低于病毒致病致死率的，这个风险国内是会政策兜底的。

关于病毒变异，病毒变异确实是会造成部分疫苗的效果打折扣的，病毒变异会发生抗原表位变化，针对原来的抗原表位的疫苗免疫效果不好。但是国家在监控变异带来的影响，而且肯定准备了多套方案应对，疫苗类型和针对的靶点很多，也会对疫苗根据突变情况进行改进，大家不用担心失效的问题。

接下来是正文，我会分别给大家科普这几种疫苗的原理，区别，研发生产工艺。顺带讲讲病毒突变的影响及科学家们的应对方案。

让我们回到原点，讲讲什么是疫苗。

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。

在过去100年里，对公共卫生事业最重要的两个贡献，必须是卫生意识和发明疫苗，这两件事情对于整个人类都是极为重要的，它们显著减少了感染性疾病的死亡。现代免疫学本身就是在詹纳和巴斯德的疫苗分别成功预防天花和鸡霍乱的基础上发展起来的，现代免疫学最大的胜利是世界卫生组织1979年宣布的全球根除天花。人们同样希望获得其他传染病的疫苗，包括疟疾、结核病和HIV。只是，疫苗制备是一系列漫长而艰苦的工作，想要成功并不简单。

疫苗接种的目标是产生持久的保护性免疫。在这之前，我们已经以SARS为例，说明了先天免疫系统和获得性免疫系统在感染期间合作，以消除病原体并产生具有免疫记忆的保护性免疫。事实上，一次感染通常足以产生对病原体的保护性免疫力。这种重要的关系很久以前就被认识到了，并在2000多年前被记录在伯罗奔尼撒战争的记述中，在那次战争中，雅典连续两次爆发鼠疫。希腊历史学家修昔底德指出，在第一次疫情中幸存下来的人在第二次疫情中不容易感染。

根据人卫（八年制2版）医学免疫学教材对于疫苗的分类

*表示尚在试验中

疫苗原理：

1.疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

2.疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。

3.当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；

4.当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

接下来我们一条条解释。

解释：这句话的意思是，把细菌病毒本身，或者是细菌病毒产生的一些物质，通过人为进行处理后，制作成大家用来打的预防针或者口服的糖丸等。

2.疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。

解释：疫苗会部分保留细菌或病毒的一部分结构片段，在不致病的前提下刺激机体免疫，一般会保留这类病毒的共有的部分，让人能够识别记录这类细菌病毒的特征。

3.当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；

解释： 人识别记录相应特征后，会启动免疫的程序，杀伤细菌病毒。

4.当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

解释：第二次感染后，人体因为有经验了，会迅速启动原来的程序，杀伤中和细菌病毒，保护人体。

接下来详细讲讲疫苗分类：

疫苗分为活疫苗和死疫苗两种，这是比较老而经典的讲法。

活疫苗：常用的有卡介苗，脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等。

活疫苗一般是通过改造细菌病毒，做一些基因的改变或敲除，让它缺胳膊少腿，战斗力下降。

或者人为筛选一些致病性很低的病毒，挑一些细菌和病毒中战斗力特别弱的部分出来。

人为不断纯化培养，产生专用于做疫苗的细菌或病毒株，再进行工厂扩增生产用于接种人群。这些细菌病毒经过处理后，以前致病致死的病毒给人接种后如今可能只会起皮疹发炎，或者轻微发热，对于普通群众是可以耐受的，像卡介苗大多就是留个小疤痕。

大家小时候打的卡介苗，吃的脊髓灰质炎病毒糖丸，都是一些致病性很低的人工筛选的活病毒，这些细菌病毒在野外的亲戚致病性比较强，但我们接种过他的一些亲戚减毒株。对于病毒通用的构件，也进行了识别标记。如果我们第二次感染，感染野外毒性比较强的病毒的时候，身体会迅速通过标记调动机体的免疫力，杀伤中和病毒，让它无法对人体致病造成危害。

但是要筛选毒力比较低的毒株制成减毒活疫苗也比较花时间，减毒活疫苗还有毒力回复的风险。卡介苗和脊髓灰质炎病毒活疫苗都是筛选过数十年才研发成功的，对于新冠病毒我们一般不会使用减毒活疫苗。

国家研发的新冠病毒的疫苗中，活疫苗包括，腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗。

减毒流感病毒大家容易理解，大家平时得的感冒的病因，流感病毒，经过人为筛选挑选其中致病性弱的，可能野外的毒株本来会导致人体高烧的，实验室筛选的毒力弱的引起轻微症状或者没有症状。

腺病毒跟流感病毒的致病性类似，主要也是引起一些喉咙痛等呼吸道症状。可以人为筛选改造成毒力弱的病毒，让它在感染人体后只引起轻微的症状。

大家可能会问，我要预防新冠病毒，跟流感病毒和腺病毒有什么关系，关键在于载体两个字。

载体的意思是，作为承载新冠病毒核酸的工具。

我们在之前的文章和视频中可以了解到病毒复制繁殖的生命过程，病毒需要侵入人体细胞，释放病毒内部的核酸，在细胞内复制自身核酸，并转录翻译通过人体自身的工厂合成病毒的蛋白构件，组装后产生新的病毒。

对于人体免疫过程不太了解的可以看我之前的科普文章：硬核科普：冠状病毒免疫篇：以SARS为例

科学家可以通过把新冠病毒身上的一部分核酸人为抠下来，插到腺病毒或流感病毒等载体身上，变成一个名为重组病毒的缝合怪，表达一些新冠病毒的蛋白构件出来。

当然这个缝合怪战斗力并不会变强，因为负荷了对病毒本身没意义的片段，大多情况下只会更弱。就像一头马如果突然加了两支鸡翅膀，不代表马能够跑的快更快或者能飞起来，可能反而还会影响马奔跑。

大多情况下，是下面的样子。

这个插入的新冠病毒的核酸对于病毒本身是累赘，但是对于我们人群预防却很有意义。

我们人造了一个弱化的重组病毒，而这些毒力弱的病毒载体，可以携带我们要预防的新冠病毒的片段，感染人体，并在通过人体细胞的合成工厂少量表达一些新冠病毒的蛋白出来。无论是病毒本身还是表达出来的蛋白对我们人体都不会造成什么危害。但这其实模拟了一次新冠病毒感染人体的一些步骤，我们人体在识别的时候也不会考虑区分，会将所有的蛋白都进行标记，包括了新冠病毒的部分。

等到我们真的感染了新冠病毒，病毒一进来我们就识别了这部分标记，我们就会迅速调动我们自身的免疫力进行杀伤。就像你识别了一匹长着鸡翅膀的马，下次见到鸡翅膀你就认识了你也知道要怎么对付鸡了。

然后是死疫苗：常用的有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。

死疫苗字面意义是细菌病毒死掉后的疫苗。把这些细菌病毒通过一些物理或者化学手段杀灭，让它破碎失去感染致病的能力。病毒变成一堆零件，机体只要识别了这些零件，就能产生免疫力。当然也进行了识别标记，如果我们第二次感染，身体会迅速通过标记调动机体的免疫力。

这里有人会问，既然死疫苗，通过细菌的零件就可以刺激免疫，为什么还要活疫苗？活疫苗还会留疤，低毒力也有危险，万一那个人抵抗力差怎么办？

理论上，能用死疫苗是尽量用死疫苗的，死疫苗比较安全，毕竟鸡翅膀比鸡战斗力弱多了。

但是由于部分死疫苗的零件免疫效果不好，人们被迫采用一些低毒力的活疫苗，通过病毒在人体内局限的复制感染，增强对人体的刺激效果。两害相权取其轻，活疫苗最终因为应用效果好就得到了推广。

国家研发的新冠病毒的死疫苗中，包括灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、核酸疫苗。

灭活疫苗，是把经过筛选过的新冠病毒先通过严格密闭的专业设备大量培养扩增，通常为了生成安全会选取毒力比较低而免疫效果较好的。

人为通过物理或化学手段让病毒碎裂，失去感染致病的能力，然后提取纯化里面的成分，注射入人体，人体直接识别这些新冠病毒零件，下次感染的时候就能很快应对了。

这种方法在当年SARS疫情中就有使用，通过扩增SARS病毒，然后处理破碎后给医护人员滴鼻使用，让医护人群免疫病毒，当年保护了很多的医务人员。

但因为如果要大量生产灭活疫苗，涉及大量的完整有感染性的病毒培养扩增，容易造成泄露扩散等生物安全风险，一般用于应急或者其他疫苗效果不好的情况下使用。

基因工程重组亚单位疫苗，是通过在体外通过工厂细菌，将新冠病毒的核酸整合到一些常见无害的细菌的核酸中，让细菌大量生成病毒的蛋白构件然后我们将这部分病毒蛋白分离提纯，制成疫苗，成分主要为病毒蛋白构件。将这些新冠蛋白注射入人体后，人体便能够识别这些病毒蛋白进行标记。

重组亚单位疫苗比直接灭活疫苗安全一点，产量也更高，但因为通常只会表达病毒的一部分，没有灭活疫苗那么完整免疫效果会差一些。之前媒体报道的天津大学的口服疫苗，就是用大肠杆菌表达的冠状病毒的N蛋白。安全，但是刺激免疫的效能需要验证。

核酸疫苗，跟病毒载体疫苗有点类似，也是携带了新冠病毒核酸，不过不通过病毒载体来运送病毒核酸进入细胞，而是通过一些脂质体,类似胶囊一样进入人体细胞，通过细胞工厂转录翻译新冠病毒蛋白质。让人体识别标记这些蛋白质，产生对应免疫力。

以上这五种疫苗，载体和核酸疫苗都是携带了新冠病毒的部分核酸，在人体细胞内生产新冠病毒的蛋白质。亚单位疫苗和灭活疫苗则是在体外产生相应蛋白质。因为不是完整的病毒，相对比较安全，但因为只是病毒的一部分，而且核酸和载体产生的病毒蛋白产量不高，所以对机体的刺激效果有限。灭活疫苗可以比较全面的刺激机体，但是如果灭活不完全，会带来一定的风险。疫苗孰优孰劣，最终还是要看人群的整体免疫效果，根据最终预防的效果不断改进疫苗设计。

不同疫苗的生产时间各不相同，有的疫苗可能需要22个月才能生产出一个批次。疫苗的开发是一个漫长而复杂的过程，且成本很高。接种疫苗是预防和控制传染病最经济、有效的公共卫生干预措施，对于家庭来说也是减少成员疾病发生、减少医疗费用的有效手段。

据估计，免疫接种每年能避免200万至300万例因白喉、破伤风、百日咳和麻疹导致的死亡。全球疫苗接种覆盖率（全球获得推荐疫苗的儿童所占的比例）在过去几年中一直保持稳定。

因为即使我们有有效的特效药物，新冠肺炎发病就会造成人体的损伤，还会造成患者的经济负担，权衡下疫苗对政府而言是很经济的公共卫生策略国家也会大力推进。

讲完疫苗的基本介绍，我们接下来回到新冠病毒疫苗设计本身。除了灭活疫苗，上面提到我们需要病毒的一些核酸或者蛋白，但是新冠病毒的核酸蛋白那么多，我们要哪一部分效果会好一些?

我们回头复习一下，新冠病毒是由多个蛋白和一条近3万碱基的遗传物质-----核酸（RNA）构成，每个部分的RNA对应的每种蛋白行使不同功能，俨然一个分工合作的犯罪团队。

其中S蛋白负责侵入人体；E,M蛋白负责形成病毒外壳装甲；还有一些负责启动病毒在人体细胞内的复制翻译转录；还有一些则表达一些停止人体细胞功能，造成细胞损伤的蛋白；甚至还有一些参与人体免疫功能调节，让病毒可以逃逸的蛋白。

图注：冠状病毒在人体内的复制过程

那么多蛋白，那么长的RNA怎么挑选？针对病毒的疫苗设计是有一些套路的，科学家会参考以往和新冠病毒类似的SARS和MERS病毒研究的结果。选择刺激人体免疫比较好的部分，缩小范围。就新冠病毒而言根据经验我们通常选择S和N蛋白，或者病毒负责翻译这两种蛋白的那段RNA。

因为S蛋白的细胞结合突触部分比较保守，我们先以S蛋白举例。

S蛋白是负责侵入人体细胞的接头部分，核心区RBD比较保守。

科学家会参考SARS和MERS病毒的S蛋白，通过以前做试验得到的结果，将新冠病毒SARS-COV2的结构进行比较，然后设计新冠病毒的疫苗。

图2：上方SARS冠状病毒和下方新冠病毒 S蛋白抗原表位的比较，A为SARS,B为新冠病毒，三角形中间红色的部分是参考SARS计算机模拟筛选出来的抗原提呈位点，我们疫苗设计会重点参考这部分的序列和蛋白。

图注：模拟定位的氨基酸序列，S蛋白第一行明确是能刺激人体产生抗体的。

我们识别出这些重要的结构和片段，定位到病毒的蛋白序列上，人为去复制这部分核酸导入载体，或者在体外分离S蛋白出来，制成疫苗，理论上是能比较好的刺激人体免疫的。

当然，除了S蛋白，科学家还可以把N蛋白或其他蛋白也加进去，加入一些病毒其他的一些片段，制成混合制剂，以避免单一抗原刺激效果不好，可以通过多种进行弥补。此外，对应这些序列和结构，科学家还可以进一步优化，有利于生产和人体内呈递抗原，增强疫苗的效果。

讲完疫苗设计，疫苗我们大多是参考最早的病毒序列设计的，现在病毒发生了变异影响疫苗效果，怎么办？

新冠病毒因为目前流行株只有新冠病毒这一种，没有其他冠状病毒同时爆发，不像流感病毒同时有很多种亚型在流行。基本没有重组的可能，新冠病毒就目前的监测情况，突变的速率也不算特别快，很多区域还是比较保守的，针对保守部分设计的疫苗的有效性可以保证。

但即使是最保守的区域也难免会突变，在病毒比较保守的S蛋白RBD区，科学家们也监测到了突变。

图注：蓝色为红色的为监测到的在多个病毒S蛋白中都发现的突变，红色突变是在美国华盛顿的病毒中检测到的，参照MERS病毒的研究结果，会少许降低病毒感染力，但是会造成抗原表位的变化。

既然病毒发生了变化，我们可能就需要针对发生的突变，对疫苗使用的核酸或者蛋白人为突变，做一些备用的疫苗，或者把突变和普通的混合在一起。幸运的是，这对于实验室而言，对核酸进行突变改造并不是很困难。我们可以通过突变这些疫苗株核酸片段，随时监测和改进疫苗，大家不用太担心。

讲完疫苗设计，讲讲疫苗从设计到大家接种需要的一些流程。

目前疫苗在研发阶段国家队已经完成了实验室研制，临床前研究正在进行，有些可能已经到三期临床研究了。同步对一些初步试验结果比较好的进行小规模试验生产，改进生产工艺。准备进入量产。因为涉及突发疫情，在政策驱动下，很多步骤可以提前实施。待4月验证安全后，便会逐步开放流向市场，并根据情况进行优化调整。

至于国外的疫苗进度，和某个实验室或公司的一些新闻报道，大家暂时不用太关注。最终主力还是国家队，行政审批上这些主力成员有优先权。

总结：看了那么多，大家对疫苗整体也有了一些了解，疫苗现在实验室阶段基本完成，多线推进进入临床试验。大家提高警惕，等打完疫苗，疫情逐步消退，大家就可以安心了。国家最快4月出疫苗，大规模推广要看情况，大家暂时不用太担心病毒变异问题。

除了疫苗，其实在近一个月，很多的重大研究和发现，对提升新冠肺炎的治疗手段有了很多帮助。通过一些对症支持治疗措施，在没有特效药的情况下，国内的治疗死亡率大幅下降。我后面就会讲讲对症治疗中，国内病理解剖结果导致的治疗手段变革，以及一些其他药物的临床试验结果。

大家还比较关注脑脊液感染病毒，以及睾丸损伤的问题。我观望收集一下现在大规模的病例数据，在对症治疗篇会对大家进行科普。初步看，这脑脊液感染比较罕见，睾丸感染症状比较轻微，暂时不用过于担心。

后面还有一期病毒溯源篇，会整合目前的信息做推导，近期新闻很多，爆出不少黑料，还在深挖。对于疫情防控，大家不要放松警惕啊，海外情况还是很糟糕的。

主要参考文献：

1.To Sing Fung and Ding Xiang Liu. Human Coronavirus: Host-Pathogen Interaction. Annual Review of Microbiology, 2019.

2. Fast E, Chen B. Potential T-cell and B-cell Epitopes of 2019-nCoV. 2020:1-13.

关键词：新冠病毒疫苗多久疫苗科普

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